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CN101674812B干燥蛋白组合物的方法、干燥的蛋白组合物和包含干燥的蛋白的药物组合物[caired.com-彩红网3D模型下载CG模型平面素材专利检索网站源码]

本发明涉及喷雾干燥蛋白溶液的方法和喷雾干燥的蛋白产品。本发明还涉及含有这种喷雾干燥蛋白的药物组合物,使用本发明的喷雾干燥蛋白治疗糖尿病和高血糖的方法,和这种喷雾干燥蛋白在治疗糖尿病和高血糖中的用途。
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发明领域

[0001] 本发明涉及蛋白溶液的干燥方法和干燥的蛋白产品。本发明还涉及含有这种干燥的蛋白的药物组合物,使用本发明的干燥的蛋白治疗糖尿病和高血糖的方法,和这种干燥的蛋白在治疗糖尿病和高血糖中的用途。

[0002] 发明背景

[0003] 干燥是通过从固体、半固体或液体蒸发除去水分的质量转移过程,最终形成固态。可能的干燥法是真空干燥,其中通过接触导热或辐射(或微波)来提供加热,同时通过真空系统除去所产生的蒸汽。另一个技术是转鼓式干燥,其中用加热的表面提供能量,抽气机将蒸汽抽出到外部。冷冻干燥或干冻是生物化学行业通常使用的干燥法。在干燥之前将溶剂冷冻,然后升华,即在溶剂熔点以下直接从固相到达气相。冷冻干燥常常在高真空下进行,以合理的速率进行干燥。蛋白和肽的变性可以在冷冻期间发生,导致质量差的冷冻干燥产品。在化学工业、食品工业和生物化学和药学工业内,喷雾干燥具有广泛应用。从1940年代早期以来,喷雾干燥已经用于药物加工业。由于它可提供获得预定特性的粉末的手段,例如粒度分布和成型,因此它是加工药物的使用方法。另外,许多制剂加工可以在喷雾干燥器中一步实现:这些包括包封,复合物形成,甚至聚合。喷雾干燥还是干燥热敏药物(例如蛋白药物)的便利方法,活性损失最小。

[0004] 国际专利申请WO 00/00176公开了通过将基本上纯的治疗剂溶液(没有不合需要的高浓度盐的伴随产品或其它赋形剂)进行喷雾干燥得到的微粒制剂。据说盐是不合需要的,因为它没有稳定效果,实际上,降低盐的量可以使稳定性更高。胰岛素微粒可如下得到:在酸(HCl)中溶解Zn-胰岛素,加入碱(NaOH),得到胰岛素溶液,例如使pH值高于7,将胰岛素溶液喷雾干燥。加入的盐酸和氢氧化钠使得喷雾干燥的微粒制剂带有盐分。进一步的,获得的制剂(若加入到水中)则具 有与送进喷雾干燥器的蛋白溶液相同的PH值。

[0005] 国际专利公开WO 95/24183涉及肺部递送胰岛素的方法和组合物。胰岛素粉末是如下制备的:在含有赋形剂(甘露糖醇和/或棉子糖)的枸橼酸钠缓冲液中,将团块结晶胰岛素混合,得到7.5mg/ml的最终固体浓度和6.7±0.3的pH值,而后将胰岛素溶液喷雾干燥。

[0006] 国际专利公开WO 05/092301涉及喷雾干燥胰岛素的澄清溶液(pH值在胰岛素的等电点下,优选低于5.4)。人GLP-1是37个氨基酸残基肽,源于预高血糖素原,其是在回肠远端、胰腺和脑的L-细胞中合成的。GLP-1是重要的胃肠激素,在葡萄糖代谢和胃肠分泌与代谢中具有调节功能。GLP-1可以以葡糖依赖方式促进胰岛素分泌,促进胰岛素生物合成,促进细胞救援,降低胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄入。人GLP-1可水解为GLP-1 (7-37)和GLP-1 (7-36)-酰胺,这两个都是促胰岛素分泌肽。

[0007] 治疗激素胰岛素是影响血糖水平的小蛋白。其每天用于数百万人的糖尿病药物治疗。糖尿病是由绝对或相对缺乏胰岛素和胰岛素抗性所引起的慢性病,其导致高血糖水平(高血糖症),产生长期并发症。[0008]目前,糖尿病(I型和II型糖尿病)的治疗依赖所谓的增强胰岛素疗法的增加程度。按照这种方案,每天用多次胰岛素注射来治疗患者,包括每天一或两次注射长效胰岛素,来保证基本的胰岛素需求,通过快速起作用的胰岛素的快速浓注进行补充,以保证与膳食相关的胰岛素要求。

[0009] 胰岛素的分子由两个链A和B组成,分别具有21和30个残基。A链是由两个螺旋片段组成的,两个螺旋片段被与其中一个螺旋连接(通过内链二硫键)的短的延长部分分开。两个额外的二硫键将A链与较大的B链连接起来。在生物学活性形式中,胰岛素以单体形式存在,其中B链包括中心螺旋区域(与两个延长部分侧接)。在二价离子例如锌的存在下,单体组装成六聚体,其中两个中心锌离子的每一个与三个组氨酸残基配位。

[0010] 胰岛素易产生原纤化作用,其是一种导致良序交叉-β组装的错折叠加工过程。防止β细胞中的原纤化作用是通过锌六聚体内的敏感单体的多价螯合来提供的。当在胰岛素的喷雾干燥期间发生原纤化作用时,喷嘴可能阻塞,导致干燥过程中断。

[0011] 为了避免喷雾干燥喷嘴的阻塞,另一个重要因素是所干燥的蛋白应该恰当地溶于溶液中。分散在料液中的蛋白还可能导致设备的阻塞。

[0012] 进一步的,干燥 蛋白的pH值是非常重要的。通常合乎需要的是,获得具有特定pH值的干燥产品,例如,可与生理pH值相比较的pH值。

[0013] 本发明概述

[0014] 本发明涉及干燥蛋白溶液的方法,其中

[0015] a)如下获得蛋白溶液:将蛋白与水混合,任选包含赋形剂,用挥发碱、不挥发的碱和任选不挥发的酸调节蛋白溶液的pH值,使其成为碱性,和

[0016] b)将蛋白溶液干燥

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